Metformin je široce využívané antidiabetikum a stále je lékem volby u nemocných s diabetem mellitem 2. typu. Po změně SPC byla rozšířena možnost preskripce i pro mírné a středně závažné poškození ledvin, respektive snížení ledvinných funkcí.
Mechanismus účinku a dávkování
Mechanismus účinku metforminu je částečně nezodpovězený, ale lze konstatovat, že toto léčivo snižuje produkci glukózy v játrech, zvyšuje utilizaci glukózy ve střevech, zvyšuje hladinu GLP-1 (glukagonu podobného peptidu 1) a mění střevní mikrobiotu. Na molekulární úrovni způsobuje inhibici mitochondriálního dýchacího řetězce, aktivaci AMPK (proteinové kinázy aktivované AMP) a také zvýšení citlivosti na inzulin.
V léčbě DM 2. typu byla prokázána jeho účinnost na snížení glykémie s obvyklou redukcí hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 10−15 mmol/mol.
Minimální účinná dávka metforminu činí 500 mg/den, maximální pak 2000 mg/den.
Na trhu existují různé léčivé přípravky s obsahem metforminu. Léky s běžným uvolňováním je nutné kvůli minimalizaci vedlejších účinků v GIT (zejména průjem, nauzea a břišní dyskomfort) na začátku terapie podávat v nízké dávce (500 mg 1−2× denně) a postupně (např. po týdnu) zvyšovat až na dávku maximální. Tyto preparáty je nutné podávat 2−3× denně, což významně snižuje compliance pacientů. Na trhu je proto již delší dobu dostupná léková forma s prodlouženým uvolňováním (v dávce 500−750−1000 mg). U ní dochází k pomalejší absorpci v horní části GIT, díky čemuž se snižuje závažnost nežádoucích vedlejších účinků a i frekvence podání 1× denně je pro pacienta výhodnější.
Důvod ke změně SPC
Vzhledem k tomu, že cca 90 % absorbovaného metforminu je vylučováno ledvinami cestou glomerulární filtrace (GF) a tubulární sekrece, je funkce ledvin pro podávání metforminu důležitá. Méně častým, zato fatálním nežádoucím účinkem metforminu je laktátová acidóza (LA). Pravděpodobnost vzniku LA asociované s metforminem je podstatně vyšší při poškození ledvin. Regulační lékové agentury proto v minulosti stanovily přísné restrikce, co se týká funkce ledvin a podávání metforminu – byl vydán zákaz používání metforminu při poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGF) pod 60 ml/min/1,73 m2.
Nicméně během užívání metforminu bylo zjištěno, že metformin často nevyvolává LA ani při eGF snížené pod hraniční hodnotu. Příkladem může být analýza reprezentující data 150 tisíc pacientů, kteří byli léčeni metforminem ve stadiu stabilní mírně až středně závažně snížené eGF (> 30 ml/min/1,73 m2). Incidence LA činila 3,3/100 000 pacientoroků, což je srovnatelné s incidencí u pacientů užívajících sulfonylureu (4,8/100 000 pacientoroků). Pacienti léčení metforminem dále měli snížené riziko kardiovaskulárních nemocí, celkovou mortalitu nebo jakoukoliv acidózu a závažnou infekci při hodnotách eGF 30–60 ml/min/1,73 m2.
Evropská léková agentura (EMA) proto v roce 2016 vydala rozhodnutí o rozšíření použití metforminu u pacientů se středně závažným snížením funkce ledvin − přípravky obsahující metformin mohou být nyní použity i u pacientů s eGF 30–59 ml/min/1,73 m2. EMA dále doporučuje před zahájením léčby stanovit eGF a toto vyšetření následně provádět minimálně 1× ročně.
Protože byl prokázán vztah mezi renální funkcí a expozicí metforminu, je vydáno doporučení denní dávky 2000 mg/den a 1000 mg/den u pacientů se středně závažnou poruchou renálních funkcí (stadium 3a a 3b, v tomto pořadí).
Riziko rozvoje LA rovněž mohou zvýšit některé další léky, např. nesteroidní antiflogistika (včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2), inhibitory ACE, sartany a diuretika, hlavně kličková. Pacienty je dále třeba poučit o nutnosti přerušení léčby v případě nauzey, zvracení nebo vysokých teplot. Dle doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP je rozumné při snížení renálních funkcí redukovat denní dávku metforminu na polovinu, za kontroly renálních funkcí nejméně 4× za rok.
Závěr
Indikace uvedená v SPC léčivých přípravků obsahujících metformin byla rozšířena o pacienty s hodnotami eGF 30–59 ml/min/1,73 m2. Nicméně i tak je třeba tyto nemocné vhodně edukovat o nebezpečí laktátové acidózy.
(jtr)
Zdroj: Račická E. Metformin: stará látka – nové indikace. Klinická farmakologie a farmacie 2018; 32 (1): 22–26.
